Le firme genomiche che contribuiscono all'elevato carico mutazionale del tumore ( TMB-H ) indipendentemente dal deficit di riparazione del mismatch ( dMMR ) o dallo stato di instabilità dei microsatelliti ( MSI-H ) non sono ben studiate.
Sono state caratterizzate le caratteristiche molecolari dei tumori gastrointestinali con microsatelliti stabili ( MSS ) con alto carico mutazionale del tumore.
Le alterazioni molecolari di 48.606 tumori gastrointestinali di Caris Life Sciences ( CARIS ) identificate con il sequenziamento di nuova generazione sono state confrontate tra i tumori MSS-TMB-H, dMMR/MSI-H e MSS-TMB-low ( L ), utilizzando X2 o il test esatto di Fisher.
La risposta immunitaria antitumorale all'interno dell'ambiente tumorale è stata prevista analizzando l'infiltrazione di cellule immunitarie e le firme immunitarie utilizzando il database TCGA ( The Cancer Genome Atlas ).
Il metodo Kaplan-Meier e il log-rank test sono stati utilizzati per valutare l'impatto delle alterazioni geniche sull'efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario nei tumori gastrointestinali con microsatelliti stabili dal database CARIS, una coorte del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e una coorte Peking University Cancer Hospital.
MSS-TMB-H è stato osservato in 1.600 su 48.606 tumori ( 3.29% ), dMMR/MSI-H in 2.272 ( 4.67% ) e MSS-TMB-L in 44.734 ( 92.03% ).
Le mutazioni geniche in SMAD2, MTOR, NFE2L2, RB1, KEAP1, TERT e RASA1 potevano compromettere la risposta immunitaria antitumorale nonostante l'alto carico mutazionale del tumore, mentre le mutazioni in altri 16 geni ( CDC73, CTNNA1, ERBB4, EZH2, JAK2, MAP2K1, MAP2K4, PIK3R1, POLE, PPP2R1A, PPP2R2A, PTPN11, RAF1, RUNX1, STAG2 e XPO1 ) sono risultate correlate ad alto carico mutazionale del tumore con risposta immunitaria antitumorale potenziata indipendente da dMMR/MSI-H, costruendo un modello predittivo ( TMB modificato [ mTMB ] ) per l’efficacia inibitoria del checkpoint immunitario.
I pazienti con qualsiasi mutazione nella firma genetica mTMB, rispetto ai pazienti con tumori mTMB wild type, hanno mostrato un beneficio di sopravvivenza superiore con gli inibitori del checkpoint immunitario nei tumori gastrointestinali MSS nella coorte CARIS ( n=95, sopravvivenza globale mediana 18.77 mesi vs 7.03 mesi; hazard ratio, HR=0.55, P=0.044 ).
Inoltre, l'amplificazione del numero di copie nel cromosoma 11q13 ( CCND1, geni FGF ) è stata maggiormente prevalente nei tumori MSS-TMB-H rispetto ai sottogruppi dMMR/MSI-H o MSS-TMB-L.
Non tutte le mutazioni correlate ad alto carico mutazionale del tumore possono migliorare la risposta immunitaria antitumorale.
Dovrebbero essere studiati più biomarcatori compositi ( firma mTMB ) per personalizzare il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario.
I dati hanno fornito anche nuove indicazioni per la combinazione di inibitori del checkpoint immunitario e farmaci mirati alla ciclina D1 o FGF. ( Xagena2023 )
Wang J et al, Lancet Oncology 2023; 24: 151-161
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