Il carico mutazionale del tumore ( TMB ) è stato correlato retrospettivamente con la risposta al blocco del checkpoint immunitario.
È stata esaminata in modo prospettico l'associazione di alto TMB tissutale ( tTMB-high ) con gli esiti in dieci coorti specifiche per tipo di tumore dallo studio di fase 2 KEYNOTE-158, che ha valutato l'anticorpo monoclonale anti-PD-1 Pembrolizumab ( Keytruda ) nei pazienti con tumori solidi avanzati, selezionati, trattati in precedenza.
Nello studio multi-coorte, in aperto, non-randomizzato, di fase 2 KEYNOTE-158, i pazienti sono stati arruolati da 81 strutture accademiche e comunitarie in 21 Paesi in Africa, nelle Americhe, in Asia ed Europa.
I pazienti idonei avevano un'età pari o superiore a 18 anni, avevano un tumore istologicamente o citologicamente confermato avanzato non-resecabile o metastatico o entrambi, solido incurabile ( i tipi di tumore idonei erano: anale, biliare, cervice, endometriale, mesotelioma, neuroendocrino, salivare, polmonare a piccole cellule, tiroideo e vulvare ), avevano progressione o intolleranza a una o più linee di terapia standard, presentavano una malattia misurabile in base ai criteri RECIST versione 1.1 valutati da una revisione radiologica centrale indipendente, ECOG performance status pari a 0 o 1, aspettativa di vita di almeno 3 mesi, adeguata funzionalità degli organi e un campione di tumore per l'analisi dei biomarcatori.
Ai partecipanti è stato somministrato Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli.
Il TMB tissutale ( tTMB ) è stato valutato in campioni di tumore inclusi in paraffina fissati in formalina utilizzando il test FoundationOne CDx ( Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA ).
La definizione prespecificata di stato tTMB-high era di almeno 10 mutazioni per megabase.
L'endpoint primario era la proporzione di pazienti con una risposta obiettiva completa o parziale secondo i criteri RECIST versione 1.1 da parte di una revisione centrale indipendente.
Questa analisi prespecificata ha valutato l'associazione tra attività antitumorale e tTMB in pazienti trattati con dati su tTMB valutabili.
L'efficacia è stata valutata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di Pembrolizumab, avevano dati di tTMB valutabili e sono stati arruolati almeno 26 settimane prima del cutoff dei dati nel 2019; la sicurezza è stata valutata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di Pembrolizumab e avevano uno stato tTMB-high.
Tra il 2016 e il 2019 sono stati arruolati 1.073 pazienti. 1.066 partecipanti sono stati trattati al momento del cutoff dei dati nel 2019, di cui 805 ( 76% ) erano valutabili per TMB e 105 su 805 ( 13% ) avevano uno stato tTMB-high e sono stati valutati per la sicurezza.
In tutto 1.050 su 1.066 pazienti ( 98% ) sono stati arruolati almeno 26 settimane prima del cutoff dei dati, di cui 790 ( 75% ) erano valutabili per TMB e sono stati inclusi nelle analisi di efficacia.
102 di questi 790 pazienti ( 13% ) avevano uno stato tTMB-high ( 10 o più mutazioni per megabase ) e 688 pazienti ( 87% ) avevano uno stato non-tTMB-high ( meno di 10 mutazioni per megabase ).
Il follow-up mediano dello studio è stato di 37.1 mesi.
Risposte oggettive sono state osservate in 30 su 102 pazienti ( 29% ) nel gruppo tTMB-high e in 43 su 688 ( 6% ) nel gruppo non-tTMB-high.
Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 11 su 105 pazienti ( 10% ). 16 partecipanti ( 15% ) hanno manifestato un evento avverso correlato al trattamento di grado 3-5, di cui la colite è stato l'unico evento avverso di questo tipo che si è verificato in più di un paziente ( n=2 ).
Un paziente ha avuto una polmonite ad esito fatale che è stata considerata correlata al trattamento.
Lo stato tTMB-high permette di identificare un sottogruppo di pazienti che potrebbero avere una robusta risposta del tumore alla monoterapia con Pembrolizumab.
tTMB potrebbe rappresentare un nuovo e utile biomarcatore predittivo per la risposta alla monoterapia con Pembrolizumab nei pazienti con tumori solidi avanzati ricorrenti o metastatici precedentemente trattati. ( Xagena2020 )
Marabelle A et al, Lancet Oncology 2020; 21: 1353-1365
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