Divarasib è un inibitore covalente di KRAS G12C progettato per avere elevata potenza e selettività.
In uno studio di fase 1, è stato valutato Divarasib somministrato per via orale una volta al giorno a dosi comprese tra 50 e 400 mg nei pazienti che avevano tumori solidi avanzati o metastatici che presentavano una mutazione KRAS G12C.
L'obiettivo primario era una valutazione della sicurezza; sono stati inoltre presi in esame la farmacocinetica, l'attività antitumorale valutata dallo sperimentatore e i biomarcatori di risposta e resistenza.
In totale 137 pazienti ( 60 con tumore del polmone non-a-piccole cellule, 55 con tumore del colon-retto e 22 con altri tumori solidi ) hanno ricevuto Divarasib.
Non sono stati segnalati effetti tossici dose-limitanti o decessi correlati al trattamento.
Eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in 127 pazienti ( 93% ); eventi di grado 3 si sono verificati in 15 pazienti ( 11% ) e un evento di grado 4 in 1 paziente ( 1% ).
Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno comportato una riduzione della dose in 19 pazienti ( 14% ) e l’interruzione del trattamento in 4 pazienti ( 3% ).
Tra i pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule, una risposta confermata è stata osservata nel 53.4% dei pazienti e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 13.1 mesi.
Tra i pazienti con tumore del colon-retto, una risposta confermata è stata osservata nel 29.1% dei pazienti e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5.6 mesi.
Sono state osservate risposte anche nei pazienti con altri tumori solidi. La valutazione seriale del DNA tumorale circolante ha mostrato una diminuzione della frequenza allelica della variante KRAS G12C associata alla risposta e ha identificato alterazioni genomiche che possono conferire resistenza a Divarasib.
Il trattamento con Divarasib ha prodotto risposte cliniche durature nei tumori KRAS G12C-positivi, con eventi avversi per lo più di basso grado. ( Xagena2023 )
Sacher A et al, N Engl J Med 2023; 389: 710-721
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