Uno studio ha valutato la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia preliminare del Milademetan, un inibitore MDM2 a piccola molecola, in pazienti con tumori avanzati.
In questo primo studio di fase 1 sull'uomo, i pazienti con tumori solidi avanzati o linfomi hanno ricevuto Milademetan per via orale una volta al giorno in un programma prolungato / continuo ( giorni 1-21 o 1-28 ogni 28 giorni ) o intermittente ( giorni 1-7 o giorni 1-3 e 15-17 ogni 28 giorni ).
L'obiettivo primario era determinare la dose e le tempistiche raccomandate di fase 2. Gli obiettivi secondari includevano la risposta del tumore secondo i criteri di valutazione standard.
Sono state eseguite analisi predefinite per tipo di tumore.
Le analisi di sicurezza ed efficacia hanno incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto Milademetan.
Tra il 2013 e il 2018, 107 pazienti sono stati arruolati e hanno ricevuto Milademetan.
Gli eventi avversi correlati al farmaco di grado 3/4 più comuni sono stati: trombocitopenia ( 29.0% ), neutropenia ( 15.0% ) e anemia ( 13.1% ).
I rispettivi tassi alla dose e alle tempistiche raccomandate ( 260 mg una volta al giorno nei giorni 1-3 e 15-17 ogni 28 giorni, cioè 3/14 giorni ) sono stati del 15.0%, 5.0% e 0%.
In tutte le coorti ( n=107 ), il tasso di controllo della malattia è stato del 45.8% e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 4.0 mesi.
Nel sottogruppo con liposarcomi dedifferenziati, il tasso di controllo della malattia e la sopravvivenza libera da progressione mediana sono stati del 58.5% e 7.2 mesi complessivi ( n=53 ) e del 62.0% e 7.4 mesi con il programma intermittente raccomandato ( n=16 ), rispettivamente.
Un programma di dosaggio intermittente di 3/14 giorni di Milademetan ha mitigato le anomalie ematologiche dose-limitanti pur mantenendo l'efficacia.
La notevole attività dell'agente singolo Milademetan nei liposarcomi dedifferenziati ha richiesto uno studio randomizzato di fase 3, MANTRA. ( Xagena2023 )
Gounder MM et al, J Clin Oncol 2023; 41: 1714-1724
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