Lo studio NCI-COG Pediatric MATCH ha assegnato pazienti di età compresa tra 1 e 21 anni con tumori solidi, linfomi e malattie istiocitiche recidivanti o refrattari a studi di fase II di terapie molecolari mirate sulla base del rilevamento di alterazioni genetiche predefinite.
I pazienti con tumori che ospitano mutazioni o fusioni che guidano l'attivazione della via della protein chinasi attivata dal mitogeno ( MAPK ) sono stati trattati con l'inibitore MEK Selumetinib ( Koselugo ).
I pazienti hanno ricevuto Selumetinib due volte al giorno per cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia o tossicità intollerabile.
L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ); gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la tollerabilità di Selumetinib.
Sono stati trattati 20 pazienti ( età media: 14 anni ). Tutti erano valutabili per risposta e tossicità.
Le diagnosi più frequenti erano: glioma di alto grado ( HGG; n=7 ) e rabdomiosarcoma ( n=7 ).
Sono state rilevate 21 mutazioni actionable: mutazioni hotspot in KRAS ( n=8 ), NRAS ( n=3 ) e HRAS ( n=1 ), mutazioni inattivanti in NF1 ( n=7 ) e BRAF V600E ( n=2 ).
Non sono state osservate risposte obiettive.
In tutto 3 pazienti hanno presentato una migliore risposta di malattia stabile, inclusi due pazienti con HGG ( mutazione NF1, 6 cicli; mutazione KRAS, 12 cicli ).
La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stata del 15%. 5 pazienti ( 25% ) hanno manifestato un evento avverso di grado 3 o superiore che era possibilmente o probabilmente attribuibile al farmaco in studio.
Una strategia nazionale di screening molecolare istologia-agnostica si è rivelata efficace nell'identificare bambini e giovani adulti idonei al trattamento con Selumetinib nel primo braccio di trattamento di Pediatric MATCH da completato.
Gli inibitori di MEK hanno dimostrato risposte promettenti in alcuni tumori pediatrici ( glioma di basso grado e neurofibroma plessiforme ).
Tuttavia, Selumetinib in questa coorte con tumori refrattari al trattamento che ospitano alterazioni della MAPK ha dimostrato un'efficacia limitata, indicando che lo stato di mutazione della via da solo è insufficiente per predire la risposta alla monoterapia con Selumetinib per i tumori pediatrici. ( Xagena2022 )
Eckstein OS et al, J Clin Oncol 2022; 40: 2235-2245
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