La scoperta dell'oncogene KRAS risale a 30 anni fa; è presente in forma mutata in circa il 20% dei tumori, in particolare in quelli del colon-retto, pancreas e polmone.
KRAS è una proteina coinvolta nei pathway di segnalazione cellulare che controllano la crescita, la maturazione e la morte delle cellule. Una specifica mutazione di KRAS, denominata KRAS G12C, è la mutazione maggiormente riscontrata nel tumore al polmone non-a-piccole cellule ( NSLCC ), e che caratterizza anche altre forme tumorali diffuse come il tumore del colon-retto ( CRC ) e del pancreas.
La ricerca farmacologica si è focalizzata su una piccola tasca presente sulla superficie della proteina mutata KRAS G12C, che risulta sensibile a un'attività mirata.
Sono in fase di sperimentazione alcuni inibitori covalenti progettati per legarsi in modo specifico e irreversibile alla cisteina-12 mutante che fiancheggia una piccola tasca della proteina KRAS G12C presente nella sua forma inattiva.
Studiando una scanalatura nella superficie della proteina KRAS G12C, si sta esplorando il potenziale dell’inibizione di KRAS G12C in diversi tipi di tumore.
Sotorasib ( Lumykras ) è un inibitore di KRAS che ha completato la fase II.
Lo studioCodeBreaK 100 ha valutato Sotorasib in 126 pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule in stadio avanzato con mutazione KRAS G12C.
Sono i primi risultati dello studio registrativo di fase 2 riguardanti il tumore NSCLC con un follow-up mediano di oltre un anno.
Sotorasib ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e un tasso di controllo della malattia ( DCR ) confermati, rispettivamente del 37,1% e 80,6% e una durata mediana della risposta ( DoR ) di 10 mesi.
Sotorasib è il primo inibitore di KRAS G12C a dimostrare in uno studio di fase 2 una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) significativa ( 6,8 mesi ) con un follow-up a lungo termine, coerentemente con i precedenti risultati di fase 1 nei pazienti pretrattati con tumoe NSCLC avanzato con mutazione KRAS G12C.
Ai pazienti è stato somministrato per os Sotorasib 960 mg a cadenza giornaliera. L’81% dei pazienti, arruolati nello studio, erano in progressione di malattia dopo essere stati trattati con la chemioterapia a base di Platino e con gli inibitori di PD-L1; i rimanenti pazienti erano in progressione dopo aver ricevuto una sola di queste terapie.
Oltre l’80% dei pazienti ha ottenuto il controllo della malattia, con 3 risposte complete e 43 risposte parziali, mentre la migliore riduzione mediana del tumore tra tutti i pazienti che hanno risposto alla terapia ( n=46 ) è stata del 60%.
Il tempo mediano per ottenere una risposta obiettiva è stato di 1,4 mesi.
Sotorasib ha dimostrato un profilo rischio-beneficio favorevole, con la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 1 o 2 ( da lievi a moderati ) e nessun caso di decesso correlato al trattamento.
Eventi avversi di grado 3 sono stati riferiti in 25 pazienti ( 19,8% ) e solo 1 paziente ( 0,8% ) ha riferito eventi avversi di grado 4.
Gli eventi avversi riferiti con maggiore frequenza ( di qualsiasi grado ) sono stati diarrea ( 31% ), nausea ( 19% ) e aumento dell’alanina aminotransferasi ( 15,1% ) e dell’aspartato aminotransferasi ( 15,1% ). Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 7,1% dei pazienti.
Nelle analisi esplorative, Sotorasib ha mostrato risposte incoraggianti anche in pazienti che presentavano co-mutazioni, inclusi i pazienti con un livello di espressione di PD-L1 negativo o basso e quelli con mutazione STK11. Queste co-mutazioni sono state associate a prognosi negative nei pazienti con tumore NSCLC trattati con immunoterapia e chemioterapia.
Il tumore del polmone non a piccole cellule rappresenta l’80%-85% di tutti i carcinomi polmonari, e la maggior parte dei pazienti ( 66% ) riceve una diagnosi di malattia in stato avanzato o metastatico.
Circa il 13% dei pazienti con tumore NSCLC presenta mutazione KRAS G12C e ogni anno in Europa ci sono circa 33.000 nuove diagnosi di tumore NSCLC con mutazione KRAS G12C. ( Xagena2021 )
Fonte: Amgen, 2021
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